Durante la intervención quirúrgica en la clínica del Instituto Casey.Foto Ap

Empleada por primera vez, Crispr despejará el camino para tratar enfermedades // En un mes se dará a conocer el resultado de la intervención, señalan expertos

 

Washington. Científicos dicen que por primera vez usaron una herramienta que permite manipular genes dentro del cuerpo humano, en lo que parece marcar otro paso importante en los esfuerzos por modificar el ADN con la finalidad de tratar enfermedades.

El procedimiento se le practicó hace poco a un paciente con una forma hereditaria de ceguera en el Instituto Casey para el Ojo, de la Universidad de Salud y Ciencias de Oregón en Portland, informó la empresa que fabrica la herramienta, conocida como Crispr. No se dieron detalles sobre el paciente ni acerca de cuándo se produjo la intervención.

En un mes podría saberse si el paciente recuperó la visión o no. Si el procedimiento parece seguro, los médicos planean ensayarlo en otras 18 personas, incluidos adultos y niños.

"Existe la posibilidad de que personas básicamente ciegas puedan ver", explicó Charles Albright, jefe del departamento científico de Editas Medicina, compañía de Cambridge, Massachusetts, que desarrolla el tratamiento junto con Allergan, de Dublin. "Estimamos que esto despejará el camino para la producción de una serie de medicinas que pueden cambiar el ADN".

Jason Comander, cirujano oftalmólogo del hospital para el Ojo y el Oído Massachusetts de Boston, otro centro que planea aportar pacientes para el estudio, señaló que este puede ser "el comienzo de una nueva era en la medicina", en la que se usa la tecnología para "hacer que la modificación del ADN resulte mucho más sencilla y efectiva".

Mayor precisión

Los médicos trataron de modificar los genes en el propio cuerpo en 2017 para atender otro tipo de enfermedad genética, empleando los llamados dedos de zinc. Muchos científicos piensan que el Crispr es mucho más fácil de usar para localizar y cortar el ADN en un sitio específico, por lo que el interés en estas investigaciones es muy alto.

La gente de este estudio padece de una amaurosis congénita de Leber, causada por una mutación de genes que impide al cuerpo producir la proteína que necesita para convertir la luz en señales que van al cerebro, lo que permite ver. A menudo nacen viendo muy poco y pueden perder totalmente la visión en pocos años.

No se puede tratar con una terapia genética tradicional –remplazando genes– porque el que se necesita es demasiado grande como para caber en el virus desactivado empleado para hacerlo llegar a las células.

Por ello, tratan de modificar o impedir la mutación haciendo dos cortes a ambos lados. La esperanza es que los extremos del ADN se reconecten y permitan que el gen funcione como debe hacerlo.

El procedimiento toma una hora y se hace con anestesia total. Empleando un tubo del espesor de un cabello, los médicos sueltan tres gotas de un fluido que contiene el material para modificar el gen debajo de la retina, la capa en la parte trasera del ojo que contiene las células sensibles a la luz.

"Cuando la célula es modificada, es algo permanente, que esperemos se mantenga por el resto de la vida del paciente", indicó uno de los líderes del estudio que no participó en este primer caso, Eric Pierce, del hospital para el Ojo y el Oído Massachusetts.

Los médicos creen que necesitan restaurar entre un décimo y un tercio de las células para que el paciente pueda ver. En animales lograron corregir la mitad de las células con el tratamiento, puntualizó Albright.

La intervención en los ojos conlleva algunos riesgos, como infecciones y hemorragias, pero son poco frecuentes, sostuvieron los médicos.

Martes, 05 Noviembre 2019 06:19

La mujer resistente al alzhéimer

 María Nelly (derecha), una de las pacientes con alzhéimer hereditario de Antioquía (Colombia) que participa en el estudio de esta enfermedad liderado por Francisco Lopera, junto a su hija Yaned. Steve Russell/Getty Images

 El hallazgo de una paciente casi inmune a la demencia hereditaria temprana abre el camino hacia nuevos tratamientos

Durante generaciones, miles de habitantes de la región colombiana de Antioquia han vivido una de las peores maldiciones que puedan imaginarse. Todos ellos tienen una mutación en el gen de la presenilina 1 que hace que con un 99,9% de probabilidades desarrollen alzhéimer poco después de cumplir los 40 años. El hecho de que gran parte de Antioquia haya sido una región de difícil acceso durante siglos ha favorecido el aislamiento de sus habitantes y ha extendido la enfermedad debido a que muchos están emparentados. Desde que el neurólogo colombiano Francisco Lopera descubrió esta situación hace 30 años, este departamento se ha convertido en el epicentro de la búsqueda del primer tratamiento efectivo contra el alzhéimer hereditario y, posiblemente, también contra su variante esporádica, la más común.

El alzhéimer es devastador por muchas razones. Comienza de forma silenciosa unos 20 años antes de que aparezca ningún síntoma y una vez se diagnostica es demasiado tarde para revertirlo. Aunque se han hecho múltiples intentos de conseguir un fármaco efectivo aún no existe ninguno y muchas grandes farmacéuticas han desistido de desarrollar nuevos fármacos tras resultados negativos. Su incidencia va en aumento por el envejecimiento de la población. Solo en España 800.000 personas sufren la enfermedad y cada año se diagnostican 40.000 casos nuevos, según la Sociedad Española de Neurología. Ni siquiera están claras sus causas.

“En Colombia conocemos ya unos 6.000 miembros de la misma familia, todos emparentados, que tienen esta mutación, así que podemos hacer estudios estadísticamente significativos para demostrar si un fármaco contra el alzhéimer funciona o no”, explica Kenneth Kosik, investigador de la Universidad de California en Santa Bárbara. En 2013 arrancó en Antioquia un ensayo clínico con casi 300 personas, unas con la mutación, otras sin ella, para demostrar si el fármaco crenezumab, desarrollado por la biotecnológica californiana Genentech, propiedad de Roche, puede evitar el alzhéimer. Es un estudio casi imposible de realizar en ningún otro lugar del mundo, pues aquí los médicos saben quién desarrollará alzhéimer con casi total seguridad. Los resultados se esperan para 2022, pero gracias a los análisis médicos de los participantes se ha identificado a la única persona resistente a la mutación patológica y la enfermedad que provoca.

Se trata de una mujer que ahora tiene 73 años y que es la primera entre 6.000 portadores conocidos de la mutación que llegó a los 70 años sin rastro de alzhéimer, explican Lopera, Kosik y otros investigadores de Colombia y EE UU en un estudio publicado hoy en Nature Medicine. La mujer ha pedido a los médicos y científicos que no desvelen su identidad porque quiere mantener su anonimato.

Cuando los responsables del trabajo estudiaron el cerebro de esta mujer, vieron que estaba atestado de proteína beta amiloide, el primer marcador molecular del alzhéimer. Estas placas seniles se empiezan a formar 10 o incluso 20 años antes de que la persona sienta ningún síntoma. Pero para que alguien tenga alzhéimer diagnosticado debe haber un segundo marcador que aparece posteriormente: los ovillos de proteína tau que impiden que las neuronas se comuniquen entre sí y que, por un mecanismo que aún no está claro, podrían desencadenar la muerte neuronal y la destrucción de la memoria que caracteriza la enfermedad, que es la principal causa de demencia a nivel mundial. La paciente colombiana tenía unos niveles de tau muy bajos y no desarrolló alzhéimer.

Los investigadores han averiguado cómo se origina la resistencia de esta paciente al alzhéimer a nivel molecular. Esta mujer lleva dos copias del gen APOE 3 Christchurch, una variante rarísima del gen APOE 3. El APOE es el gen que más contribuye al alzhéimer y existen tres alelos, o variantes. La 2 da menos riesgo de lo normal de sufrir alzhéimer, la 4 lo aumenta significativamente, y la 3 es más o menos neutral. Después de analizar el cerebro de la paciente con máquinas de resonancia magnética, secuenciar su genoma y realizar otras pruebas, la colombiana Yakeel Quiroz, investigadora del Hospital General de Massachusetts, en Boston, ha desarrollado un anticuerpo que imita el efecto de la mutación que llevaba esta paciente. Esto ha desvelado cómo puede ejercer su función protectora.

 “Lo que hemos visto es que la proteína que genera el gen APOE de esta paciente interfiere en la unión de las proteínas APOE y HSPG, que fomenta la acumulación de proteínas amiloides y también tau”, explica Quiroz. Esto puede explicar por qué aunque su cerebro mostraba el primer marcador clásico del alzhéimer, no había muestras del segundo y las neuronas conservaban toda su funcionalidad a pesar de que en teoría el cerebro debería estar devastado por el alzhéimer desde hace 30 años. En su estudio, los investigadores dicen que se podría desarrollar un anticuerpo similar u otra molécula que reproduzca este mecanismo para probar si funciona como primer tratamiento contra el alzhéimer hereditario y, posiblemente, también el esporádico.

Quiroz advierte de que es muy pronto para que este descubrimiento pueda ayudar a las personas que sufren la enfermedad en la actualidad y explica que es necesario aún mucho trabajo. El siguiente paso es caracterizar a la perfección el mecanismo molecular detrás de este efecto protector y, a continuación, empezar un ensayo clínico en pacientes con una molécula que lo imite para ver si también puede proteger a personas que no tienen la mutación de esta paciente. Aunque a nivel molecular el alzhéimer hereditario y el esporádico son muy parecidos, dice Quiroz, también hay que demostrarlo. Es un proceso que en el mejor de los casos puede llevar cinco o incluso 10 años, señala. “La paciente tiene ahora 73 años y vemos que ha empezado a mostrar signos de demencia leve, pero aún así es espectacular, pues debería haber sufrido la enfermedad hace 30 años. Si pudiéramos imitar lo mismo en la población general retrasaríamos la aparición de la enfermedad tres décadas”, resalta. Quiroz añade que tiene hijos, por lo que probablemente hay más personas que llevan su mutación protectora y ahora están intentando encontrarlas.

Otro de los objetivos es encontrar la familia en la que se originó la mutación que condena a sufrir alzhéimer. Kosik explica que su equipo piensa que la variante genética llegó a América desde España con los conquistadores, hace 500 años. Su equipo está colaborando con científicos españoles para intentar localizar familias españolas en las que también haya alzhéimer hereditario, quizás debido a la misma variante en el gen de la presenilina 1. Otra opción es que esa mutación "se haya extinguido", reconoce.

Expertos independientes consultados sobre el trabajo destacan su interés, pero piden cautela. “El trabajo abre claramente un enfoque terapéutico”, opina Alberto Rábano, director del banco de cerebros de la Fundación CIEN, con 155 órganos donados por pacientes del Centro Alzhéimer Fundación Reina Sofía. El experto destaca que este trabajo refuerza la idea de que es la acumulación de la segunda proteína patógena, la tau, la que desencadena la dolencia. “Hay que tener mucha prudencia porque aquí solo se muestra una de las posibles vías por las que aparece la enfermedad, pero tener una sola forma de evitar la acumulación de proteína tau es algo muy importante. Un fármaco de este tipo sería el que habría que dar a las personas con deterioro cognitivo leve a las que hoy en día no podemos ofrecer nada. Este descubrimiento nos obliga a explorar este camino”, resalta.

Desde el punto de vista del conocimiento de la enfermedad, el estudio es importante porque “muestra que hay factores genéticos protectores ante la dolencia”, destaca Jesús Ávila, director científico de la Fundación Centro de Investigación de Enfermedades Neurológicas. Ávila señala que en 2012 se identificó otra mutación en personas de Islandia que les protegía de los efectos de otra forma de alzhéimer hereditario, en este caso provocado por un defecto en el gen de la proteína precursora amiloidea. Al igual que en Antioquia, este tipo de defectos se hicieron más prevalentes en los islandeses debido al aislamiento de su población y la consanguineidad.

Carlos Dotti, experto en alzhéimer del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, explica que “estos mecanismos no solo están presentes en esta paciente gracias a su mutación, sino que también están fuertemente operativos en individuos de edad avanzada”. “La mayoría de personas de más de 80 años no desarrolla alzhéimer a pesar de que en muchos de ellos la cantidad de placas de amiloide es muy alta, tanto o más que en individuos que sí desarrollaron demencia. Una de las explicaciones más lógicas a la falta de demencia en un ambiente con gran cantidad de amiloide es la robustez de mecanismos de defensa. Lamentablemente, no hay trabajos que demuestren la importancia en los mecanismos de resiliencia para evitar el desarrollo de alzhéimer, pero este estudio sugeriría que mecanismos parecidos al que protege a esta señora podrían estar involucrados”, añade.

Por Nuño Domínguez

5 NOV 2019 - 04:02 COT

Un estudio en ratones revela que los beneficios cognitivos del deporte se heredan

Un nuevo trabajo, liderado por científicos españoles, demuestra que las crías de los roedores más activos aprenden y memorizan mejor que las de los sedentarios. Los investigadores han descrito todos los genes del modelo animal cuya expresión cambia en el cerebro como consecuencia de la actividad física. Según los resultados, estos caracteres son transmisibles a los hijos.

Un estudio liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha demostrado en ratones de laboratorio que los beneficios cognitivos del ejercicio físico moderado son heredados por la crías, aunque estas sean sedentarias.


Según los resultados, publicados esta semana en la revista PNAS, los hijos de los ratones corredores aprenden y memorizan mejor que la progenie de los padres sedentarios. Para saber más sobre este hallazgo, los científicos analizaron los mecanismos cerebrales a través de los que esta herencia puede tener lugar.


"El ejercicio físico es bien conocido por sus efectos positivos en la salud general y específicamente en la función y la salud del cerebro", explica José Luis Trejo, biólogo del CSIC en el Instituto Cajal y líder de la investigación.


"En este trabajo, la transmisión directa de los efectos inducidos por el ejercicio desde el cerebro de los padres hasta el cerebro de las camadas demuestra que la actividad física paterna influye en la fisiología cerebral y la cognición de sus crías", añade.


Estudios anteriores ya habían demostrado la herencia por mecanismos epigenéticos de los efectos negativos del estrés sobre el funcionamiento del cerebro. En cambio, no existían evidencias claras sobre si los efectos positivos de alguna conducta podían heredarse intergeneracionalmente.


"Nosotros hemos determinado que el ejercicio de los padres hace que las crías aprendan y memoricen mejor tareas tanto espaciales como no espaciales, y qué ocurre en el cerebro para que ello suceda", explica Trejo.


"Concretamente, hemos descrito todos los genes cuya expresión cambia en el cerebro como consecuencia del ejercicio físico, tanto en padres ejercitados como en sus crías sedentarias. Y hemos revelado que las mitocondrias del hipocampo están más activas, y que la neurogénesis hipocampal adulta está incrementada", precisa.
Según los expertos, estos cambios en el cerebro de las crías replican los cambios que el ejercicio indujo en el de sus padres corredores.


La buena herencia de los ratones corredores


Esta mejoría cognitiva se ha replicado en tres modelos experimentales distintos. Primero, se compararon las crías sedentarias de roedores inactivos con las de padres ejercitados. Luego, se cotejaron los resultados de las camadas de ratones sedentarios con las camadas de los mismos padres después de un programa de ejercicio físico de varias semanas.
Por último, se analizaron las camadas de sedentarios y corredores concebidas mediante fertilización in vitro y transferencia de embriones. En los 3 casos se obtuvo el mismo resultado.
"Estos hallazgos tienen un impacto enorme en neurobiología, puesto que revelan que caracteres adquiridos durante la vida de los padres, en función de los distintos niveles de actividad física, son transmisibles a sus crías aun cuando estas crías no hagan ejercicio", detalla Trejo.


"Además, la posibilidad de que el incremento en el número de neuronas del hipocampo pueda heredarse es de la mayor relevancia, considerando que estas nuevas neuronas han sido asociadas con ansiedad y depresión, con la capacidad de orientación espacial, y con el aprendizaje y la memoria en general", concluye el investigador.

29/04/2019 07:41 Actualizado: 29/04/2019 07:41
agencia sinc

Los chimpancés tienen cultura y está en peligro

Un macroestudio identifica 31 tradiciones que se transmiten en las sociedades de estos simios y que podrían perderse para siempre por el impacto de los humanos

 

Era otoño de 1960 cuando aquella joven sin estudios observó lo impensable: un chimpancé, David Greybeard, había doblado una rama y le había quitado sus hojas para pescar termitas con ella. Cuando el hallazgo de Jane Goodall se hizo público, los titulares de los periódicos no tuvieron dudas: obligaba a replantearse lo que significa ser humano. Hacer herramientas ya no era la característica que definía al sapiens frente al resto del reino animal. Los chimpancés, tan inteligentes y adaptables, habían desarrollado esta habilidad y se la transmitían entre ellos. Conocerles mejor a ellos nos ayudaba a conocernos a nosotros mismos.


Medio siglo después, en 2011, el chimpancé Nick cogió un puñado de musgo, lo sumergió en un pozo natural y, a modo de esponja, escurrió el agua en su boca para beber. Solo tres años después más de la mitad de los miembros de la comunidad de Nick, el macho alfa, bebía agua de esta forma. También había testigos: la primatóloga Catherine Hobaiter y su equipo, que habían asistido al nacimiento de una nueva tradición cultural en Uganda, la última de estas conductas que se han conocido desde los primeros hallazgos de Goodall. Beber empapando musgo y no usando hojas a modo de cuchara es una de las técnicas, conductas o ritos que conocemos de los chimpancés. El mayor estudio que se ha realizado nunca para conocer el mundo cultural de los chimpancés, recién publicado, ha registrado en total 31 de estas manifestaciones culturales que aprenden y se transmiten entre ellos, sin que se trate de un comportamiento inscrito en sus genes.


Pero todas esas tradiciones culturales están en peligro. Podrían desaparecer, con toda su riqueza y sus importantes claves para el conocimiento de los grandes simios, pero también de la evolución humana. Esa es la principal conclusión de este ambicioso estudio, que ha llevado a los científicos a estudiar 144 comunidades de chimpancés salvajes en 15 países africanos durante nueve años. Allí donde la presión humana es mayor, se derrumba la probabilidad de que los chimpancés desarrollen y conserven una tradición cultural propia, según publican en la revista Science.


"Cuanto mayor y más cercana es la presión de la actividad humana —deforestación, carreteras, etcétera—, más pierden esta capacidad de reproducir conductas culturales", resume una de las primatólogas que firma el estudio, Liliana Pacheco. "Cabe la posibilidad de que se extingan sin que podamos estudiarlos y conocer esas conductas adquiridas por aprendizaje y que pueden ser tan valiosas desde el punto de vista antropológico", asegura por teléfono Pacheco, directora de los trabajos que el Instituto Jane Goodall España realiza en Guinea y Senegal, desde donde responde. Los chimpancés están en peligro de extinción y las poblaciones de grandes simios desaparecen a un ritmo entre 2,5% y 6% anualmente precisamente por el impacto de la actividad humana.


El chimpancé es un animal cultural, con tradiciones y conductas aprendidas y transmitidas en sus cuatro subespecies, y que se extienden en todos sus hábitats —cada vez más amenazados— desde Uganda o Tanzania, más allá de la falla del Rift, hasta Guinea Bisau y Guinea (Conakry) en la región más occidental.


En Fongoli, en la calurosa sabana senegalesa, está el único grupo de chimpancés que usa lanzas para cazar pequeños monos y otros animales con los que alimentarse. Un comportamiento que ha logrado cierta independencia para algunas de las hembras cazadoras y que, por las condiciones en las que viven estos chimpancés, podría ofrecer claves de cómo evolucionaron los ancestros humanos en circunstancias similares. En África Occidental, cuatro comunidades distintas mantienen un ritual de amontonar piedras, que lanzan contra determinados árboles, en lo que parece un comportamiento simbólico similar al observado en ancestros humanos.
Entenderlos para entendernos

"Entender a nuestros primos más cercanos ayuda a entendernos a nosotros mismos a nivel antropológico", apunta Pacheco. Y advierte: "Si no hacemos algo, esta diversidad cultural será historia". Como explica la científica del Instituto Jane Goodall, en un mismo entorno, con las mismas condiciones como frutos, piedras y palos, una comunidad ha podido desarrollar una técnica para alimentarse y un grupo vecino otra distinta, que enseñan las madres a las crías. Los chimpancés de Dindéfélo, que son los que Pachecho estudia, pescan termitas y hormigas con palos y abren frutas contra cortezas y rocas.


¿Pero cómo está afectando la humanidad a este patrimonio cultural? Para abordar esta pregunta, los 77 científicos que firman el estudio aplicaron una gama de técnicas no invasivas para recopilar información en comunidades de chimpancés que nunca habían sido estudiadas, como cámaras trampa o recolección de herramientas y artefactos que permitían inferir la existencia de estas conductas. En total, aparecieron estos 31 comportamientos culturales que incluyen técnicas para obtener alimento o agua (como la pesca de termitas), para comunicarse (como el uso de hojas para producir un sonido simbólico) y para mejorar sus condiciones (como enfriar su cuerpo o hacer colchones con hojas sobre las que descansar).
"El análisis reveló un patrón acusado y sólido: los chimpancés habían reducido la diversidad de comportamiento en los sitios donde el impacto humano era alto", explica la primatóloga Ammie Kalan, investigadora del Instituto Max Planck para Antropología Evolutiva, que ha liderado este trabajo. "En promedio, la diversidad del comportamiento de los chimpancés se redujo en un 88% cuando el impacto humano era mayor en comparación con las ubicaciones con un menor impacto humano", añade Kalan.


Las áreas con mayor presencia humana generalmente tienen menor densidad y abundancia de chimpancés, que pueden reducir la frecuencia de comportamientos visibles a medida que aumenta ese impacto humano. Lo que, sumado a la degradación del hábitat y el agotamiento de los recursos, puede llevar a una notable reducción de las oportunidades de aprendizaje social, "porque los chimpancés son muy sensibles y territoriales", explica Pacheco.


"Nuestros resultados sugieren que las poblaciones de chimpancés están perdiendo sus conjuntos característicos de rasgos de comportamiento y que una serie de comportamientos aún no descubiertos pueden perderse sin haber sido descritos", avisa el estudio de Science en sus conclusiones. Por eso, reclaman que se creen espacios protegidos que salvaguarden su "capacidad para la evolución cultural". En concreto, sugieren la "necesidad de un nuevo concepto, sitios del patrimonio cultural de los chimpancés", algo así como los que la Unesco protege para los humanos. No es una ocurrencia de los investigadores que firman el macroestudio. Al margen de que se trata de una necesidad científica, es una reclamación que está incluida en el Convenio sobre la Diversidad Biológica del Programa de las Naciones Unidas para el Medio Ambiente, que exige la protección de la diversidad biológica en su totalidad, incluyendo la diversidad de las tradiciones culturales de la fauna

Por Javier Salas
7 MAR 2019 - 14:00 COT